无器质性病因或无足够器质性理由可以解释的慢性疼痛，是一个常见的问题。典型的综合征有慢性头痛，持续的腰背酸痛，不典型面痛，病因不明的腹痛或盆腔痛。虽然这些病人确实是在感受着疼痛(即疼痛的体验是真实的，病人并非在诈病)，但是将这些综合征理解为心理生理的障碍而不是躯体性的疾病看来更为恰当。这些病例中大多数是患有器质性的病理变化，但是临床评估的证据提示在其中许多病例中影响疼痛强度与功能障碍程度的主要是心理性障碍。某些病例中所见的是心因性疼痛，找不到器质性病理基础某些心因性疼痛病例又可进一步被诊断为躯体化障碍(可表现出众多的，往往带有戏剧性色彩的躯体症状，包括疼痛，典型地累及若干器官系统)，或疑病症(即对一些轻微的症状产生病理性的全神贯注)。
这些病人可能会出现异常的疾病行为---表现为活动减少，社会交往退缩，纠缠于躯体健康的思虑以及不恰当的利用医疗保健的社会保障。在不是患有癌症而有持续性疼痛的病例中，这种行为常被称为慢性非恶性疼痛综合征。其中有一个亚型称为慢性顽固性疼痛综合征，病人表现出显著的心理与社会适应障碍，有明显的情感抑郁，而且功能活动几乎全部丧失。这些病人所代表的是临床征象谱的一个末端，其特征是持续性疼痛(往往是多发性疼痛)的病史，多种内科与外科治疗的失败，应用许多药物(有时涉及药物滥用和成瘾)的经历，以及睡眠方面的各种障碍。他们无法上班工作，家庭关系遭到破坏。抑郁与疲乏征象常见，而领悟力有限。这种行为可以被病人环境中的各种因素，包括家属或密切的同事的作为所强化。
治疗
虽然对躯体疾病影响病人功能障碍的具体程度要加以明确，而且当疾病有进展时须定期予以重新评估，但主要的治疗目标应该是维持并改善功能，以及处理心理障碍。这些干预对患有其他疼痛综合征的病例，包括有明确器质性病理基础的病例，也是非常重要的。镇痛剂可以使用，但若单独应用大都无效。
虽然时常需要心理医生的会诊，但是非心理专业人员也可以设计组织一套行为治疗程序来改善病人的功能，即便不能使病人疼痛有所减轻。病人应该对日常活动情况作记录，以便精确地制订出有可能改善的目标。医生应该提出具体的建议来帮助病人逐步增加躯体活动和社会交往。应该要求逐步增加活动锻炼的时间单位，尽各种可能不让疼痛来阻碍改善功能的行动计划。通过这种方式做到功能活动确实有所提高，疼痛的体诉时常也会减少。
各种控制疼痛的认知性技术也能起作用，例如，松弛训练，分散注意力，催眠与生物反馈。可以教会病人应用有导向的想象来分散注意力，例如想象自己正躺在海滩上休息，或者在吊铺上安睡，这种有组织的幻想常能为病人带来宁静与舒适。其他一些认知-行为疗法(如自我催眠)则需要特殊的专业训练。应该劝阻病人家属或同事在行为上起到强化疼痛的作用(例如，经常询问病人的健康情况，或坚持不让病人做零星杂务)。医生本人也要避免这种能使疼痛强化的行为，对病人适应不良的行为要明确不予赞同，对病人的进步要表扬鼓励，在强调功能恢复的同时对疼痛也要进行对症治疗。
应考虑疼痛的非药物治疗，包括经皮电流神经刺激与刺激抗衡，疼痛激发点的封闭注射，局部的药物喷洒与牵引以及物理治疗。
药物治疗有时也能奏效，包括非类固醇抗炎药与三环抗抑郁剂。如同时有抑郁症状，抗抑郁剂的剂量可酌增。对可靠的病人应用阿片类药物偶尔也有帮助，虽然对它们的应用尚有争议。
疼痛诊疗中心能提供多学科，综合性的治疗措施，对慢性非恶性疼痛综合征病人最为适宜。将功能障碍显著的或者对医生合理治疗不起效应的病例转诊至疼痛诊疗中心往往有益。
