2.4 神经性因子
神经系统在协调免疫和内分泌系统中发挥重要作用。P物质、CGRP及神经肽等神经性因子在皮肤伤痕和红肿反应中起作用。其中P物质使毛细血管后微静脉血浆渗出，CGRP使小动脉扩张，二者协同产生皮肤红肿反应。在炎性状态下，神经末梢释放的神经肽间接作用于伤害性感受器。P物质作用于mast细胞，使其脱粒并释放组胺，并使PGE2和胶原酶从滑膜细胞释放，间接作用于巨噬细胞，使之释放细胞因子，最终导致外周敏化。P物质还与T细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞的趋化性相关。
3.外周敏化的抑制作用
3.1 非甾类抗炎药(NSAIDs)
非甾类抗炎药在炎症反应时，通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素生成，从而缓解炎症减轻疼痛。由于其胃肠道副作用，NSAIDs在临床上的应用受限。COX-2特异型抑制剂在类风湿性关节炎治疗中止痛效果与传统的NSAIDs相似，但副作用轻微，临床应用前景光明。新近研究显示，长期应用COX-2特异型抑制剂治疗可增加心血管血栓性事件发生的可能性，并同样具有延迟溃疡愈合、诱发消化道穿孔的危险，其昂贵的价格也额外增加了经济负担。可联合应用两种作用机制不同NSAIDs来缓解炎性痛。专家推荐对乙酰氨基酚联合布洛芬应用临床能取得良好治疗效果。其作用机制为：布洛芬抑制外周PGE2的合成，可弥补对乙酰氨基酚外周抗炎镇痛作用的不足，从安全性来说，在NSAIDs中，布洛芬不良反应最小。各国相继把乙酰氨基酚和布洛芬以一定剂量组合制成新一类的复方抗炎镇痛药，如保施泰（乙酰氨基酚325mg和布洛芬400mg）。研究表明，能产生NO的NSAIDs衍生物如硝基阿司匹林（超级阿司匹林）等对炎性痛模型治疗效果较好，且胃肠损害轻微，为今后发展方向。
3.2 阿片制剂
阿片类物质由免疫细胞生成，其受体广泛存在于外周组织。在炎症状态下，初级传入神经元上的μ、δ和κ受体数量增加。阿片受体激动剂如洛哌丁胺在外周有抗炎症伤害作用。全身或局部给予阿片化合物能减轻炎性痛。
3.3 大麻素类
在炎症模型中，局部给予大麻酯受体激动剂能阻断伤害性刺激产生的疼痛。大麻酯受体有两种亚型-CB1、CB2。激活的CB1受体被动激活腺苷酸环化酶，从而阻断初级传人纤维的兴奋性。激活CB2受体，能抑制免疫细胞功能，从而产生抗伤害感受作用。大麻素类及其与阿片类物质协同产生中枢抗伤害作用。在外周初级传入神经元中CB1受体能为止痛剂提供选择性作用位点。
4. 中枢敏化
初级传入神经元C纤维被炎性介质反复持续激活，致使中枢神经通路及活性产生实质变化。炎症状态下，外周伤害刺激经初级传入神经元C纤维传入，并释放Glu、神经肽、神经营养因子(如BDNF)等。它们充当介质，使脊髓神经元致敏，引起损伤区周围正常组织对机械刺激或阈上刺激的反应增强，痛敏区范围扩大，持续时间延长，强度增加，兴奋阈下降而出现超常痛敏，即中枢敏化。炎性刺激增加初级传入纤维肽类递质释放；刺激第二信使系统，增加Ca+内流和蛋白磷酸化，使蛋白激酶炎症激活作用延长，并产生转录变异，使脊髓背角神经元反应增强，产生：①对阈上刺激反应增强，持续时间延长，即痛敏；②兴奋性感受野扩大，致脊髓神经元对伤害性区域之外的刺激产生反应；③神经元兴奋阈值降低，致使正常时无伤害性刺激激活经常传递伤害性信息的神经元，产生异常疼痛。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在中枢敏化中起重要作用。NMDA受体拮抗剂有抗伤害感受作用。由于NMDA受体在体内广泛表达而使NMDA受体拮抗剂治疗炎性痛效能差。许多内源性介质如PGE、NO、阿片类、肾上腺素能激动剂亦影响脊髓神经元兴奋性。PGE和NO增强脊髓兴奋性，从而增加中枢敏化作用。肾上腺素能α2受体激动剂和阿片受体激动剂能通过C纤维神经递质释放，致突触前抑制及二级神经元的突触后超极化，产生疼痛缺失。吗啡及肾上腺素能α2受体激动剂或NSAIDs的联合应用产生协同的镇痛作用，可用于炎性痛的临床治疗。
