四、耐药和病毒变异
阿德福韦较少产生耐药的分子学基础包括：
（1）阿德福韦与自然底物datp在结构上非常相像；
（2）阿德福韦具有灵活的开链连接；
（3）具有磷酸键。
629例患者在治疗48周后接受了病毒变异的检测，结果未发现产生阿德福韦耐药的病毒变异[15].2003年美国肝病年会上，gilead公司报道， 238例患者在治疗96周时有4例发现n236t位点的变异，发生率为1.7%，并证实n236t变异与阿德福韦耐药有关。另一可能与阿德福韦耐药有关的 a181v位点突变，96周时的发生率为0.8%。
另外一项研究是早期进行的针对hbeag阳性、alt异常或正常的二项双盲、安慰剂对照研究的延续。患者在治疗中没有出现血清转化，也没有出现与治疗相关的毒性反应，患者自愿继续接受治疗。剂量开始为30mg/d，后改为10mg/d.在长达136周的观察中，阿德福韦对野生株和前c区变异的慢性乙型肝炎具有持续的抗病毒作用，而且没有发现与阿德福韦耐药相关的病毒变异。
五、国内的研究状况
我国食物药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行ⅰ期临床试验。2001年6月～9月进行ⅰ期临床试验，ⅰ期临床试验包括3个研究方案：
（1）在健康中国男性志愿者中，对单次口服阿德福韦片剂的安全性和耐受性进行评估的一项ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究；
（2）在健康中国男性志愿者中，对阿德福韦片剂的药代动力学进行评估的一项ⅰ期、单中心、开放、拉丁方设计的研究；
（3）在健康中国志愿者中，就连续6d，1次/d，口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性和药代动力学进行评估的一项ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。i期研究结果显示在健康中国志愿者中口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。2002年10月国家药品监督管理局批准该药在中国进行ⅱ期临床试验。ⅱ期临床试验在中国的总病例数为480例，均为hbeag阳性、hbv dna阳性、alt增高的患者。全国有12个中心参与。目前，ⅱ期临床试验已在2002年12月正式启动，2003年2月底已完成最后一例患者入组。
六、展望
根据目前关于阿德福韦的基础和临床研究资料，阿德福韦能有效地抑制hbv dna，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低，因此，它是一个有效的抗乙型肝炎病毒药物，具有广阔的应用前景。
慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，肝细胞核内cccdna的清除是抗病毒治疗取得持续疗效的关键。虽然，在基础研究中发现阿德福韦能抑制鸭乙型肝炎病毒的 cccdna扩增[16]，但它尚不能有效阻止来自病毒基因组cccdna的形成。因此，停药后也会产生反跳和复燃，国外的临床研究也已报道了停用阿德福韦后有部分患者出现肝炎恶化。肝炎恶化大多发生在停药12周内，治疗中未达到血清转化的患者易发生。目前还不清楚需用多久才能达到稳定的疗效，对停药的患者需要进行密切的观察。
阿德福韦的肾脏毒性虽然在10mg/d剂量下发生率较低，但长期应用后是否会增加也是一个令人关注的问题，应密切观察肾功能的变化。另外，更长期应用后的病毒变异和耐药问题也须进行严密的观察和检测。与干扰素或其他核苷类药物联合治疗的前景、在特殊人群（老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女）中的安全性和疗效、是否能阻止母婴垂直传播等问题也需在不断的临床研究和实践中得到证实。
