1933年，冯·诺依曼解决了希尔伯特第5问题，即证明了局部欧几里得紧群是李群。1934年他又把紧群理论与波尔的殆周期函数理论统一起来。他还对一般拓扑群的结构有深刻的认识，弄清了它的代数结构和拓扑结构与实数是一致的。 他对其子代数进行了开创性工作，并莫定了它的理论基础，从而建立了算子代数这门新的数学分支。这个分支在当代的有关数学文献中均称为冯·诺依曼代数。这是有限维空间中矩阵代数的自然推广。 冯·诺依曼还创立了博奕论这一现代数学的又一重要分支。 1944年发表了奠基性的重要论文《博奕论与经济行为》。论文中包含博奕论的纯粹数学形式的阐述以及对于实际博奕应用的详细说明。文中还包含了诸如统计理论等教学思想。冯·诺依曼在格论、连续几何、理论物理、动力学、连续介质力学、气象计算、原子能和经济学等领域都作过重要的工作。
冯·诺依曼对人类的最大贡献是对计算机科学、计算机技术和数值分析的开拓性工作。
现在一般认为ENIAC机是世界第一台电子计算机，它是由美国科学家研制的，于1946年2月14日在费城开始运行。其实由汤米、费劳尔斯等英国科学家研制的"科洛萨斯"计算机比ENIAC机问世早两年多，于1944年1月10日在布莱奇利园区开始运行。ENIAC机证明电子真空技术可以大大地提高计算技术，不过，ENIAC机本身存在两大缺点：（1）没有存储器；（2）它用布线接板进行控制，甚至要搭接见天，计算速度也就被这一工作抵消了。ENIAC机研制组的莫克利和埃克特显然是感到了这一点，他们也想尽快着手研制另一台计算机，以便改进。
冯·诺依曼由ENIAC机研制组的戈尔德斯廷中尉介绍参加ENIAC机研制小组后，便带领这批富有创新精神的年轻科技人员，向着更高的目标进军。1945年，他们在共同讨论的基础上，发表了一个全新的"存储程序通用电子计算机方案"——EDVAC（Electronic Discrete Variable AutomaticCompUter的缩写）。在这过程中，冯·诺依曼显示出他雄厚的数理基础知识，充分发挥了他的顾问作用及探索问题和综合分析的能力。
